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奥希替尼Osimertinib(AZD9291)如何一步步迈向“明星药品”神坛

发布者:武汉德美凯生物科技有限公司  发布时间:2017-03-27  阅读:1404次
奥希替尼Osimertinib(AZD9291)如何一步步迈向“明星药品”神坛
 奥希替尼Osimertinib(AZD9291)如何一步步迈向“明星药品”神坛
 
第三代EGFR-TKI,主要包括奥希替尼Osimertinib(AZD9291)、Rociletinib(CO-1686)、Olmutinib(BI1482694/HM61713)、国产的艾维替尼(AC0010)。
 
其中Osimertinib(奥希替尼),就是大家所熟悉的AZD9291,最早获美国FDA加速批准用于经一代EGFR-TKI治疗后进展且存在T790M突变阳性的NSCLC患者的二线治疗。
 
其在最近17届世界肺癌大会(WCLC),MD安德森癌症中心的Vassiliki Papadimitrakopoulou教授公布了AURA3Ⅲ期临床试验数据,再次证明其在肺癌靶向治疗的的重要角色。 
 
本文汇总AURA、AURA2、AURA3研究的临床试验数据,阐释第三代EGFR-TKI Osimertinib在肺癌分子靶向治疗的重要的循证医学依据。
 
 AURA研究
AURA研究是AZD9291在晚期NSCLC第一代EGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬坡各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项多中心开放性I期研究 (n=253)。(ClinicalTrials.gov/NCT01802632)
 
主要结果
对于T790M阳性患者应用AZD9291在80mg剂量梯度时ORR最高,且不良反应小,为Ⅱ期试验做下用药基础。见下图。
 
AURA2研究
Ⅱ期临床试验AURA2研究结果发表于《Lancet Oncology》(ClinicalTrials.gov/NCT02151981),入选患者大部分为女性(70%),近2/3患者为亚裔,3/4患者无吸烟史,96%为腺癌NSCLC (n=210)。
 
患者均接受过EGFR-TKI并出现进展,并T790M抗性突变阳性。
 
患者接受每天一次80mg的AZD9291,持续到疾病进展,主要终点为总有效率(ORR)。
 
主要结果
ORR为70%(95%CI,64–77),由6例完全缓解(3%)和134例(67%)部分缓解组成。中位无进展生存(PFS)为9.9个月(95%CI,8.5–12.3)。
       
AURA3研究
最近在顶级医学期刊NEJM上发表AURA3Ⅲ期试验(ClinicalTrials.gov,NCT02151981),将奥希替尼与含铂双药化疗进行对比,旨在评估二者对经EGFR TKI治疗后病情进展的EGFR T790M阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效及安全性。
 
研究者纳入了419例T790M阳性的晚期NSCLC一线EGFR-TKI治疗后疾病发生进展患者,以2:1的比例接受口服osimertinib(80mg,qd)或培美曲塞(500mg/m2)联合卡铂(AUC5)或顺铂(75mg/m2)。
 
主要终点事件为无进展生存期(PFS)。
 
主要结果
mPFS为10.1个月vs.4.4个月(HR 0.30,95%CI,0.23-0.41;P<0.001);有效率(RR)为71%vs31%(HR 5.39,95%CI,3.47-8.48,P<0.001)。
 
且在144例病灶转移到中枢神经系统患者中,Osimertinib相对化疗组的mPFS较长(8.5个月vs.4.2个月,HR 0.32,95%CI,0.21-0.49)。而且不良事件也比例较低(23%vs47%)。
 
小结  
EGFR阳性NSCLC患者在一线EGFR抑制剂(如厄洛替尼、吉非替尼)治疗后最终大多会耐药,其中T790M二次突变占了所有耐药机制的50%-60%,特别是亚裔不吸烟女性患者。
 
有意思的是欧美肺癌患者中EGFR突变不到10%,而中国肺癌患者中却有近30%,肺腺癌中更是高达50%以上。
 
Ⅲ期的AURA3研究再次证明Osimertinib对EGFR-TKI治疗失败后病情进展的T790M突变阳性NSCLC患者是有效的分子靶向药物,并且Osimertinib对脑转移也具有较好的效果。
 
众所周知,EGFR突变肺癌患者50%以上都会发生脑转移,比没有EGFR突变的患者高很多,而一代EGFR靶向药物对脑转移疗效有限,而Osimertinib正好可以解决这种难题。
 
毫无疑问,奥希替尼这次的数据很赞,肯定会改变EGFR突变肺腺癌的治疗模式。Osimertinib目前已经在欧美和日本、加拿大、韩国、香港等地上市,希望中国大陆能够加速审批,给中国肺癌患者带来福音。

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